Integrated Metabolomics and Lipidomics Analyses Reveal Metabolic Reprogramming in Human Glioma with IDH1 Mutation (文献分享一组-黄旭蕾)

题目：Integrated Metabolomics and Lipidomics Analyses Reveal Metabolic Reprogramming in Human Glioma with IDH1 Mutation

期刊：Journal of Proteome Research

发表时间：December 31, 2018

DOI：10.1021/acs.jproteome.8b00663

作者单位：

中科院大连化物所

中国科学院大学

郑州大学附属第一医院

分享人：黄旭蕾

采用技术：代谢组学和脂质组学

参照组和实验组：IDH1野生型神经胶质瘤和IDH1突变型神经胶质瘤

概述：

异柠檬酸脱氢酶（IDH1）的突变与低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤密切相关。本研究对郑州大学第一附属医院41名胶质瘤患者的脑肿瘤组织样本进行代谢组学和脂质组学分析，使用的检测工具是GC-MS和LC-MS。总共有鉴定出619种代谢物。结果显示，与IDH1野生型胶质瘤相比，在IDH1突变体胶质瘤组织中从糖酵解到糖尿病的大量代谢改变。

具体代谢物通路变化

（1）胶质瘤组织中发现了18种氨基酸，10种有机酸和268种脂类发生变化。大多数氨基酸，短链酰基肉碱（C2-C5），乙酰肉碱（CN-C2）与游离肉毒碱的比例，以及丙酰肉碱（CN-C3）与游离肉碱的比例显着升高。脂质合成前体甘油-3-磷酸在胶质瘤组织中也升高，而其他如甘油和肌醇磷酸盐显着降低（图S2a和表S2）。同样，在神经胶质瘤组织中，总脂肪酸和总磷脂酰脂质包括磷脂酰胆碱（PC），磷脂酰乙醇胺（PE），神经酰胺（Cer）和心磷脂（CL）显着降低（图S2a）。此外，对不同代谢物的途径分析证实了氨基酸代谢的深刻破坏（包括甘氨酸，丝氨酸和苏氨酸代谢;精氨酸和脯氨酸代谢;以及丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代谢），氨酰基-tRNA生物合成和甘油磷脂代谢。神经胶质瘤组织（图S2b）与野生型胶质瘤组织相比，在IDH1突变体胶质瘤组织中检测到248种代谢物和脂质显着改变，63种代谢物升高，185种降低。

（2）此外，对这些不同代谢物的通路分析证实了TCA循环，糖酵解和糖异生，氨基酸代谢（包括甘氨酸，丝氨酸和苏氨酸代谢;精氨酸和脯氨酸代谢;丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代谢;牛磺酸和牛磺酸代谢）的严重破坏。并且具有IDH1突变的胶质瘤组织中的脂质代谢（包括甘油脂代谢，甘油磷脂代谢和鞘脂代谢）和泛酸和辅酶A生物合成;和β丙氨酸代谢），脂质代谢（包括甘油脂代谢，甘油磷脂代谢和鞘脂代谢），以及泛酸和辅酶A在具有IDH1突变的神经胶质瘤组织中的生物合成。进行了临床IDH1突变胶质瘤标本的综合代谢调查，以探索其在真实微环境中的特定代谢重编程。与IDH1野生型胶质瘤相比，在IDH1突变体胶质瘤组织中鉴定了从糖酵解到脂质代谢的大量代谢改变。值得注意的是，两组中三羧酸（TCA）循环中间体的水平相似，发现更多的丙酮酸进入IDH1突变体胶质瘤的TCA循环。尽管膜磷脂酰脂质没有改变，但脂肪酰链的数量也减少了，表现甘油三酯和鞘脂为降低的。低级脂肪酰基库可以由IDH1突变体神经胶质瘤中长链酰基辅酶A合成酶1（ACSL1），ACSL4和非常长链酰基辅酶A合成酶3（ACSVL3）的较低蛋白质表达水平介导。基于癌症基因组图谱（TCGA）RNA测序数据，进一步发现较低的ACSL1有助于IDH1突变体神经胶质瘤患者更好的存活。我们的研究为人类IDH1突变型胶质瘤的组织代谢提供了有价值的见解，并揭示了新的脂质相关靶点。

从284个显着变化的变量（包括检测到的代谢物，检测到的脂质和计算的指数）中，158在进一步的SAM分析后保留，以研究不同变量的重要性。与IDH1野生型相比，2-羟基戊二酸（2-HG）是IDH1突变体胶质瘤中最显着升高的代谢物，并且与其配对的邻近组织相比，野生型中没有2-HG升高。所有检测到的甘油三酯（TG）在IDH1突变体胶质瘤中均显着降低，这也是显着的。

黄色柱子代表野生型，蓝色柱子代表IDH1突变体胶质瘤

具体脂质通路变化

游离脂肪酸的总量没有显著变化，脂肪酸总量没有显着变化。在IDH1突变型胶质瘤中，
FA 18：0，FA 20：3，FA 22：5和FA 20：5含量升高，饱和的极长链脂肪酸（SVLFA）含量减少，磷脂酰丝氨酸（PS）含量增加，鞘脂途径中TG及其中间体的大量减少，表明存储在TG中的总脂肪酸含量减少。脂质合成前体（包括甘油，甘油-3-磷酸，乙醇胺和肌醇）增加，甘油磷酸胆碱（GPC）和甘油基磷酸乙醇胺（GPE）显着升高。脂质合成前体，GPC和GPE含量升高表明脂肪酰链不足。肿瘤的脂肪酰基链通常新生合成而不是胞外摄取脂肪酸，因此，癌细胞合成脂肪酸的速率提高。此外，脂肪酸合成酶（FASN），磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（pACC）和ACC的组织蛋白水平可用于测量脂肪酸新生合成的酶活性。在IDH1突变型胶质瘤中，
FASN水平没有变化，但pACC与ACC的比例显着降低，表明脂肪酸合成的酶活性增加。单不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸（MUFA
/ SFA）和FA（18：1 + 16：1）/ FA（18：0 + 16：0）的比例，反映了硬脂酰辅酶A去饱和酶（IDD）酶活性升高。TG降低可能是新生合成减少或着TG裂解。

酰基辅酶A合成酶与不同脂类的相关性分析

酰基辅酶A合成酶负责脂肪酸的脂质合成和β-氧化，与不同脂类的丰度相关，作者因此做了酰基辅酶A合成酶与不同脂类的相关性分析。网络相关分析显示，与野生型相比，在IDH1突变体胶质瘤中ACSL与总脂质之间、以及ACSL与一些蛋白质如PCE，pACC和CPT1c之间的相关性更强。，

（A）野生型（B）IDH1突变体胶质瘤