xgene：疾病相关基因，耳聋，彩色，老年痴呆，帕金森

神经元的传递：一个下游神经元，它接受其上游神经元的各个突触传过来的信号，然而，每个突触对该下游神经元的激活权重是不同的。

从神经网络的本质上说，当人连续、多次遭受失败的时候，大脑内就会释放大量的抑制性的神经递质，会削弱突触连接。已知有一种叫γ-氨基丁酸是强的神经抑制剂。

耳聋基因：xgene43

国内常规耳聋基因检测当中所测的4个耳聋相关基因。一共4个基因。它们分别是：

GJB2 ：chr13 长臂。隐性遗传。在耳蜗细胞当中，由GJB2等 6种单体蛋白组成完整的Connexin蛋白，负责细胞内外的钾离子的电位平衡，并负责传递生物电信号。当GJB2发生突变的时候，就会导致耳蜗的生物电信号的传递故障，进而导致耳聋。突变类型多，黄种人中，最常见的是在第235位缺失一个C碱基（235delC）；而在白种人当中，最常见的是在第35位缺少一个G碱基（35delG）。
SLC26A4：别名叫：“PDS基因”，隐性遗传的。
线粒体上的第1555位点A>G突变、和第1494位点C>T突变，突变本身不会导致耳聋，但会对氨基糖苷类的药物十分敏感，只要使用少量的该类的药物，就会导致不可逆的耳聋。
GJB3：类似GJB2，其538位C>T突变，是一个致病突变。

原理：

一个完整的Connexin蛋白，会在细胞膜上形成一个供离子进出的小孔。

来自2个相邻细胞的2个完整Connexin蛋白小孔，相互对上，就形成一个通透两个细胞的离子通道。

当离子通过这个离子通道时，就会在两个细胞之间引起电流、和电压的变化。而电流、和电压的变化达到一定的强度，就会引发神经细胞的兴奋，进而达到传递信号的目的。

综合征型的耳聋，和其它的耳聋相关基因

EDN3、EDNRB、MITF、PAX3、SNAI2、和SOX10，这些基因突变，可以会导致Waardenburg综合征。显性遗传病。

EYA1、SIX1、和SIX5，这三个基因当中的一个发生突变，就会引起Branchiootorenal 综合征，显性遗传病。

COL2A1 、或者COL11A1基因突变，会导致Stickler syndrome（综合征）。显性遗传病。

MYO7A、CDH23、USH2A、CLRN1，这些基因突变，会导致Usher syndrome（马谢尔综合征）。隐性遗传疾病。

RHYH、或者PEX7基因突变导致Refsum disease，隐性遗传病。这种病的主要表现是视觉、嗅觉、和听觉丧失。

COL4A3、COL4A4、COL4A5的基因突变，可以导致Alport综合征。它的特点是：肾脏疾病、听力下降、眼部异常。

彩色视觉相关基因：xgene44

直接感知彩色光波的，是三种视蛋白。它们分别感知：短、中、长，三种波长的光波。

编码这三个视蛋白的基因，分别是：

OPN1SW：短420nm，蓝，chr7长臂，
OPN1MW：中530nm，绿，chr X长臂，与长波只有7个aa差别
OPN1LW：长560nm，黄绿，chr X长臂，

老年痴呆基因：xgene45

老年痴呆症，又称阿尔茨海默症（Alzheimer's disease）是一种慢性的、神经退行性疾病。

主要的表现是：刚开始的时候，记忆力衰退；随后，语言出现问题、认知出现问题；再发展到生活不能自理，最终死亡。

目前，已知的4个与老年痴呆症紧密相关的基因，是：

APP基因：编码Amyloid beta precursorprotein，即“β淀粉样前体蛋白”。
PSEN1基因：与下面基因序列有60%一样。
PSEN2基因、
APOE基因。它编码一个299个aa的蛋白质。是一种载脂蛋白，它参与乳糜微粒和中间密度脂蛋白代谢。APOE主要有3个等位基因：APOE2、APOE3、和APOE4。差别在于第112位、和第158位的2个氨基酸残基，是半胱氨酸，还是精氨酸。（可更详细）

APP基因详解：

APP蛋白在被翻译出来之后，就被转运到细胞膜上，N端的大部分露在细胞膜外，被称为胞外域，ectodomain。

这部分会被酶给切下来，并参与神经细胞的多种功能。动物实验表明，这个胞外域肽段，对于动物的认识功能十分重要。

APP蛋白的C端，留在胞质内，它也会被γ分泌酶复合物给切下来，在随后的细胞内蛋白质降解过程当中，被降解掉。

被切掉了N端、和C端之后的，剩下的中间这一段。这个中间段的N端可以是被α分泌酶在这个位置切断的，也可以是被β分泌酶在这个位置切断的。

- 如果它的N端是被α分泌酶切断，然后它的C端是被γ分泌酶切断，那么这个中间段就是p3肽。p3肽可以溶解在水中的，不会形成β淀粉样蛋白沉淀。
- 如果这个中间段的N端是被β分泌酶所切断，然后C端再被γ分泌酶切一下，那么，这样形成的中间段就是β淀粉样多肽，这会比被α分泌酶所切断的位置，多出16个aa残基。因为这多出的16个氨基酸残基，让β淀粉样多肽在水中的溶解度变得较差。
- 多个β淀粉样多肽很容易相互聚集起来，形成beta淀粉多肽的寡聚物、和β淀粉样蛋白沉淀。

psen1 2 详解

PSEN1和PSEN2，这两个基因所翻译出来的蛋白，都是γ分泌酶复合物的组成部分。

分泌酶复合物在切割APP蛋白的时候所产生的β淀粉蛋白多肽，可以40个氨基酸残基的，也可以是42个氨基酸残基的。

而42个氨基酸残基的β淀粉蛋白多肽的溶解度更低。更容易发生聚合、沉淀，形成斑块。所以42个残基的多肽的毒性更大。

PSEN1、或者PSEN2基因的突变，都会导致γ分泌酶复合物在切割APP蛋白的时候，产生更多的42个氨基酸残基的多肽。

这就是这两种基因的突变，会导致早老性痴呆的原因。

β 淀粉样蛋白的致病机理

正常情况下，溶解状态的β淀粉样多肽、β淀粉样多肽的寡聚物、和β淀粉样蛋白沉淀，这三种形式之间，是可以相互转化的。

在人大脑中，正常情况下β淀粉样多肽的清除速度是每小时清除8%，当产生多肽的速度大于清除的速度，就会导致β淀粉样多肽，聚集成寡聚物，或者聚集成β淀粉样蛋白沉淀。

清除β淀粉样多肽的酶包括：脑啡肽酶（neprilysin）、胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme)等。

现在已经发现的，β淀粉样多肽导致老年痴呆症的几种致病机理如下：

- Beta淀粉样多肽聚集成的纤维，这种纤维能够引发神经元细胞的凋亡
- Beta淀粉样多肽聚合成的纤维，会堵在神经元的突触间隙之间，直接影响神经元信号的传递
- 溶解的β淀粉多肽，会影响tau蛋白的（被）切割、和磷酸化

而tau蛋白的（被）切割和磷酸化，是神经元死亡并形成神经元纤维缠结的重要原因。

关于老年痴呆症，目前的科学研究，还只了解了一部分的发病机理。

帕金森疾病

主要临床表现为：静止性震颤、运动迟缓、肌张力高、走路姿势、和站立姿势都出现异常。

同时患者还可能伴有：抑郁、便秘、睡眼障碍、和痴呆等症状。病情会逐步加重。病人从发病到死亡，可能会经历10~20年的时间。

在所有的神经退行性疾病当中，老年痴呆症的发病率排第1，帕金森病的发病率排第2。

已经发现的与帕金森病相关的基因有30多个。重点谈其中的5个：

1. SNCA、
2. LRRK2、
3. MAPT、
4. PARK2、
5. PINK1：

1，SNCA基因突变：一般是认为SNCA基因的点突变，会导致α-突触核蛋白更加容易聚集成Lewy小体；或SNCA基因拷贝数异常增加，会直接增加α-突触核蛋白的数量，过多的α-突触核蛋白，就聚集成Lewy小体。。。而Lewy小体阻碍了多巴胺的代谢，和神经元的正常功能，导致神经元的死亡。

2，现在一般认为，LRRK2基因所表达的蛋白的功能，主是是参与细胞骨架的组装，以及参与蛋白与蛋白之间的相互作用。显性遗传。。

3，MAPT基因，就是“微管相关蛋白tau”，编码TAU蛋白。TAU蛋白，是组成微管的一个重要组成部分。已经发现了40多种MAPT基因的突变，与帕金森病的发病相关。

4，PARK2基因，又名Parkin基因。它编码一个泛素连接酶。

泛素连接酶，会把细胞内的蛋白质连接上泛素，让蛋白质进入泛素降解途径，把蛋白质给降解掉。

当PARK2（Parkin）基因发生突变，就不能把该降解的蛋白质连上泛素，这样，多余的蛋白质就不能被降解，而会堆积在细胞内。

5，PINK1基因有“维持线粒体功能”的作用。隐性遗传的。

在正常情况下，PINK1的蛋白可以被蛋白酶切断，并进入线粒体的内膜，发挥正常作用，而线粒体的内膜也可以保持正常的极化。

而当PINK1的蛋白有突变的时候，它不能被蛋白酶切断，也就不能进入线粒体的内膜，这样线粒体的内膜就会去极化，最终导致神经元细胞的死亡。

现在已经在PINK1上，发现了70多种突变，会导致帕金森病。

一般认为，它们是通过参与以下这4个生物通路，导致帕金森病的：

1，突触的神经信号传递
2，细胞内的物质运输
3，溶酶体的自噬作用
4，线粒体的代谢