全基因组关联分析（GWAS）的计算原理

前言

关于全基因组关联分析（GWAS）原理的资料，网上有很多。

这也是我写了这么多GWAS的软件教程，却从来没有写过GWAS计算原理的原因。

恰巧之前微博上某位小可爱提问能否写一下GWAS的计算原理。我一顺口就答应了。

后面一直很懒，不愿意动笔，但想着既然答应了，不写说不过去。

我写这段话的意思是，如果你有任何关于GWAS分析问题或者疑问，希望我能写一下的，可以跟我说。

如果我认为有价值，写出来对大家有帮助的话，会写的。

GWAS所涉及的公式：最小二乘法

首先，我们来一个知识点的回顾：最小二乘法。

看下图，熟不熟悉！

这可是我们中学时解了很多遍的算术题。

图片来源：http://kitsprout.blogspot.com/2015/11/algorithm-least-squares.html

公式可以写为： y = ax + b

y:我们研究的表型

x:基因型数据，这里指每一个SNP

a：SNP的系数

b：残差，可以是环境变量，或者除了SNP之外的影响表型的因素

来个例子给我们讲讲呗，公式怎么套进去

如图所示，假定有一个SNP,叫 rs123: T>C

我们定义C为风险位点，以加性模型为例，一个C=1,T=0

那么CC=2,CT=1,TT=0

根据上面的公式：

SNP对应的值x分别为：2,2,1,2,1,1,0,2
对应的表型y分别为10,7,6,8,5,4,2,6

回顾我们前面提到的公式：y = ax + b

现在我们有：

10= 2a+b

7= 2a+b

6= 1a+b

8= 2a+b

5= 1a+b

4= 1a+b

2= 0+b

6= 2a+b

转化一下，就是：

2a+b - 10 = 0

2a+b - 7 = 0

1a+b - 6 = 0

2a+b - 8 =0

1a+b - 5 = 0

1a+b - 4 = 0

0+b -2 = 0

2a+b -6 = 0

我们的任务就是，找到合适的a，b使得

（2a+b - 10)^2 + (2a+b - 7)^2 + (1a+b - 6)^2 + (2a+b - 8)^2 + (1a+b - 5)^2 + (1a+b - 4)^2 + (0+b -2)^2 + (2a+b -6)^2 最小。

a，b的求值涉及到最小二乘法的推导，感兴趣的看这篇文章：https://zhuanlan.zhihu.com/p/53556591

用公式表示就是：

b = cor(y,x)*Sd(y)/Sd(x)

a = (10+7+6+8+5+4+2+6)/8 - ((2+2+1+2+1+1+0+2)/8)*b

cor(y,x)表示x和y的相关系数

Sd(y),Sd(x)分别表示y和x的标准差

可以自己手算一下，也可以借助R语言：

x=c(2,2,1,2,1,1,0,2)

y=c(10,7,6,8,5,4,2,6)

Ex=mean(x);Ex

Ey=mean(y);Ey

Sx=sd(x);Sx

Sy=sd(y);Sy

corn=cor(y,x) ; corn

b=corn*Sy/Sx ; b

a=Ey-b*Ex ; a

最后拟合的结果是：a的最优化为 2.8387， b的最优化为 2.0968 ，公式 y = 2.8387* x + 2.0968

R语言的lm函数也可以计算a和b，完全不需要我们自己一个个手动推导。lm函数结果的Intercept即为b值，x所在行对应的Estimate值即为a值

回归到我们的全基因组关联分析，这里的a即为beta（OR）值

所以搞明白全基因组关联分析的值是怎么来的了吗，这个就是它的计算原理

其他变量呢

上面列出来的公式只是简单的计算基因型与表型之间的相关性。

实际上，我们在计算的时候，会加入其他的变量，比如性别，年龄，品系等。

这些因素也是影响表型的变量。

因此，当考虑其他变量存在时，计算公式会稍微改变一下：y = ax + zβ + b

y:我们研究的表型

x:基因型数据，这里指每一个SNP

a：SNP的系数

z:年龄，性别等因素

β：年龄，性别等因素的系数

b：残差，除了我们纳入的SNP，性别年龄等因素外等其他可能影响表型的因素；

计算原理同上。