GWAS: 阿尔兹海默症和代谢指标在大规模全基因组数据的遗传共享研究

今天要讲的一篇是发表于 Hum Genet 的 "Shared genetic architecture between metabolic traits and Alzheimer's disease: a large-scale genome-wide cross-trait analysis" 。很中规中矩的一篇文章，没有什么大的亮点的。写它的主要原因整篇文献思路很流畅，次要原因是我懒，不愿意看费脑子的文章。

以下，进入主题：

背景

• 阿尔茨海默病（AD）是一种进行性和破坏性的神经退行性疾病，其主要表现在于记忆，认知功能，语言和行为的损害。2016年，估计全球超过4400万人受到影响，到2050年，患病率几乎将增加三倍。

• 之前的研究发现，代谢综合征，包括腹部肥胖，高血压，低HDL，高血糖和高甘油三酯血症等临床症状与认知衰退和结构性脑变化如皮质变薄相关；

• 一个可能的假设来解释代谢与AD之间的联系是这两者具有常见的遗传病因。

• 代谢性状和阿尔茨海默病可能具有相似的临床或流行病学风险因子，并且这些风险因子可以源自相同的遗传变异。具体而言，文章最初的假设是AD与葡萄糖相关性状相关，以T2D，空腹血糖和空腹胰岛素为代表。这也是本文研究代谢特征与阿尔兹海默病遗传关系的原因。

 

方法

• 研究设计、数据总结和质量控制

• 使用LiftOver工具将含有NCBI36 / hg18参考基因组的GWAS汇总数据转换为GRCh37 / hg19；

• 过滤掉具有次要等位基因频率（MAF）<1％的变异

• 连锁不平衡得分回归分析

• 通过LD得分回归（LDSC）进行了全基因组遗传相关分析

• 分区遗传相关性分析

• 利用LDSC计算transcribed region, transcription factor binding sites (TFBS), Super Enhancer, intron, DNaseI digital genomic footprinting (DGF) region, DNase I hypersensitivity sites (DHSs), fetalDHS and histone marks H3K9ac, H3K4me1, H3K4me3, H3K27ac这些区域在两个表型间的遗传相关性

• 局部遗传方差分析

• ρ-HESS评估局部遗传方差分析

• 空腹血糖与空腹胰岛素的荟萃分析

• 跨性状荟萃分析

• 使用SHet进行基于固定效应模型的跨表型荟萃分析

• 应用PLINK聚集功能（参数：--clump-p1 1.6e-8 --clump-p2 1e-5 --clump-r2 0.2 --clump-kb 500）来确定彼此独立的顶部基因座

• 通路分析、组织富集分析和转录组关联分析（TWAS）

• 使用WebGestalt tool 来评估过度表达的共享基因；

• 使用FUSION包进行整合转录组范围的关联分析；

• 候选基因的优先次序分析

• 优先考虑与TWAS功能分析重叠的基因；

• 当没有与TWAS重叠的基因时，则考虑与感兴趣的性状最具生物学相关性的基因/基因家族；

• 孟德尔随机化分析

• 使用MR-PRESSO在两种连续性状（空腹血糖和HDL）和AD之间进行孟德尔随机化分析；

结果

 

阿尔兹海默病与代谢指标的遗传相关性

• 阿尔兹海默病与空腹血糖值为遗传正相关（Rg = 0.169, P = 0.081），与空腹胰岛素呈遗传负相关（Rg = − 0.196, P = 0.087 ），与高密度脂蛋白呈遗传负相关 ( Rg = − 0.137, P = 0.0436 )

• 没有发现阿尔兹海默病与BMI、腰臀比、二型糖尿病、低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯有遗传上的相关性

• 

功能范畴的分区遗传相关分析

• 分区遗传相关性分析的主要作用是将全基因组分为转录区、外显子区、DHS区等，分别计算每个区域在两个表型间的遗传相关性，进一步细化基因组的哪个区块共同影响了两个表型；

• 在分区LDSC分析中，通过11个功能注释来评估AD和3个代谢性状之间的遗传相关性，发现AD和代谢特征具有相似的遗传相关模式；

• 阿尔兹海默病和空腹胰岛素在内含子区域具有最高水平的遗传相关性（Rg = -0.366）；

• 阿尔兹海默病和高密度脂蛋白在转录区域具有最高水平的遗传相关性（Rg = -0.1471）；

  

 

阿尔兹海默症与代谢特征之间的局部遗传相关性

• 区域(chromosome 19: 44,744,108–46,102,697) 在两个表型间显示出强烈的局部遗传相关性，AD与T2D：P = 6.78 × 10− 22 , AD与LDL：1.74 × 10− 253 , AD与HDL 7.94 × 10− 18

  

阿尔兹海默病与代谢特征之间的跨性状荟萃分析

• 阿尔兹海默病和空腹血糖

• 在跨性状荟萃分析中发现了4个与AD和空腹血糖相关的基因组显着水平的基因座；

• 第一个基因座（index SNP: rs10501320, Pmeta = 2.80 × 10− 16）与基因MADD，ACP2和AGBL2非常接近，后者被发现在胰岛素敏感性，溶酶体，小脑功能和免疫复合物中发挥作用；

• 第二个基因座（index SNP: rs12805422, Pmeta = 1.57 × 10− 13）被定位到基因C11orf94和CRY2，其编码参与调节生物钟的黄素腺嘌呤二核苷酸结合蛋白；

• 第三个基因座（(index SNP rs1483121 Pmeta = 6.10 × 10− 10）与OR4S1的基因间间隔区接近，OR4S1与G蛋白偶联受体活性和跨膜信号传导受体活性有关；

• 第四个基因座上的TCF7L2是一种众所周知的糖尿病风险基因，它对葡萄糖诱导的胰岛素分泌具有强烈的抑制作用；

• 阿尔兹海默病和空腹胰岛素

• 对阿尔兹海默病和空腹胰岛素进行荟萃分析后，共鉴定出3个基因座；

• 第一个基因座（index SNP: rs2279590, Pmeta = 1.14 × 10− 17）编码参与基本生物事件如细胞死亡，肿瘤进展，和神经变性疾病分泌分子伴侣蛋白的基因；

• 由rs6656401（P meta  = 3.71× 10-15）代表的第二个基因座定位于编码膜蛋白的基因CR1和CR2；

• 第三个基因座（index SNP: rs4803750, Pmeta = 6.54 × 10− 13）位于BCL3附近，BCL3编码载脂蛋白，其多态性与已经发表的GWAS中的阿尔兹海默病易感性有关；

• AD和HDL

• AD和HDL之间的交叉表型荟萃分析鉴定了20个全基因组显着位点，最显着的基因座主要有APOE / APOC1基因 (index SNP rs157595, Pmeta = 1.21 × 10− 97)；

• 2q14.3上的BIN1（index SNP rs6733839, Pmeta = 3.19 × 10− 25）和22q11.21上的CCDC116（index SNP rs5754166, Pmeta = 3.61 × 10− 12）显示出与AD和HDL强相关；

跨性状荟萃分析结果与基因型 - 蛋白质关联（pQTL）之间的重叠

• 23个基因座与基因型 - 蛋白质关联（pQTL）区域重叠

生物途径，组织富集和TWAS

• 阿尔兹海默病与空腹血糖特性和空腹胰岛素性状共享淀粉样蛋白代谢过程途径（FDR  <0.01），并且与HDL性状共享蛋白质脂质重塑的胆固醇转运和感知知觉相关通路（FDR  <0.01）

• GTEx富集分析鉴定了五种独立组织表达；

• AD和空血糖显著富集组织：血液，心脏，肝脏，肌肉和胰腺;

• AD和空腹胰岛素：血液，肝脏，胰腺，小肠和脾脏;

• AD和HDL：血液食管，心脏，肝脏和胰腺；

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文献来源：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30805717