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【Circular RNA的产生机制】

Circular RNA,缩写为circRNA,中文名为环状RNA,属于非编码RNA,是近年的一个重要研究热点。

CircRNA主要是通过backsplicing的方式产生,明显不同于线性RNA(linear RNA)经典的5′–3′的模式。因此,circRNA不含有线性RNA的经典结构,如5′端加帽,3′端有poly A尾巴等,而是形成了一个环状。

CircRNA按照含有的外显子和内含子模式,主要可以分为以下四类:

1)单外显子circRNA,single exon circRNA;

2)多外显子circRNA,multi-exon circRNA;

3)外显子和内含子共存的circRNA,exon-intron circRNA;

4)内含子circRNA,intronic circRNA;

具体如下图所示:

CircRNA的四种主要类型示意图(图片来源:Greene et al. Frontiers in Molecular Biosciences, 2017)

CircRNA的表达模式多样且复杂(具体如下图所示)。比如GCN1L1基因产生的circRNA在人类中明显表达,但在小鼠中却很少表达(如下图B所示)。而且,circRNA的剪接模式多样,其中,alternative back-splicing有5′端和3′端两种模式,alternative splicing模式有Cassette exon,Alternative 5' splicing,Intron retention和Alternative 3' splicing四种不同模式(具体如下图C所示)。

CircRNA表达模式的复杂性(图片来源:Li et al. Molecular Cell, 2018)

【Circular RNA的生物学功能】

越来越多的研究表明,circRNA具有多种重要的功能,且与各种疾病特别是癌症的发生、发展密切相关。其中,circRNA发挥功能的两种常见模式,是作为miRNA和RNA绑定蛋白(RNA binding protien,RBP)的sponges(具体如下图所示)。

CircRNA作为miRNA和蛋白的sponges示意图(图片来源:Greene et al. Frontiers in Molecular Biosciences, 2017)

除此之外,circRNA还有其他重要的潜在功能,如可翻译产生蛋白(如下图VI所示)、假基因的产生来源(如下图VII所示)、作为潜在生物标志物(如下图VIII所示)。所以,circRNA具有非常多样的生物学功能,这也奠定了其重要的研究地位。

CircRNA的各种潜在功能机制示意图(图片来源:Li et al. Molecular Cell, 2018)

【Circular RNA与疾病特别是癌症的关系】

目前,已经有很多研究表明,circRNA与各种疾病特别是癌症的发生发展密切相关。如下面Table 1所示的一些circRNA可以作为miRNA的sponges,且在特定的肿瘤中起到了肿瘤抑制基因或致癌基因的功能。

一些在肿瘤中起到肿瘤抑制基因或致癌基因功能的circRNA(Greene et al. Frontiers in Molecular Biosciences, 2017)

下表还显示了,一些已报道的与局部缺血性心脏病、阿尔兹海默症、糖尿病相关的重要circRNA,它们的具体作用机制可见下面的Table 2所示。

CircRNA在局部缺血性心脏病、阿尔兹海默症、糖尿病中具有重要的功能(Greene et al. Frontiers in Molecular Biosciences, 2017)

此外,已有的研究还报道了circRNA与各种人类癌症密切相关,在相应的癌症中,这些circRNA的表达显著上调或显著下调。这些癌症包括:Gastric Cancer,Colon Cancer,Bladder Cancer,Hepatocellular Cancer,Oesophageal Cancer,Lung Cancer等。具体如下面的Table 3所示。

一些已知的circRNA与各种人类的癌症紧密相关(Greene et al. Frontiers in Molecular Biosciences, 2017)

【Circular RNA的RNA-seq鉴定及实验验证方法】

CircRNA可以通过RNA-seq技术进行大规模的鉴定。因为circRNA不含有poly A尾巴,所以circRNA主要富集在没有ploy A尾巴的RNA中,建议使用poly (A)- RNA-seq技术或 用RNase R降解线性RNA后的poly (A)- RNA-seq技术(具体如下图A所示)。传统的poly (A)+ RNA-seq技术主要富集了线性的RNA;而ribo- RNA-seq技术,主要只去除了核糖体RNA(rRNA)。

进行RNA测序后,就可以使用生物信息学工具或方法在全基因组范围内鉴定circRNA。目前基于RNA-seq测序数据鉴定circRNA的方法主要是通过检测是否有read能匹配到back-splicing junction (BSJ) site,即circRNA的首和尾连接处的序列(具体如下图A中的右图所示)。​

基于RNA-seq数据鉴定出circRNA后,如果想进一步确认鉴定结果的可靠性,还可通过实验来验证预测的circRNA。如通过PCR、Northern blot或RNA FISH等(具体如下图B所示)。

CircRNA的生物信息学鉴定(A)和实验验证方法(B)(图片来源:Li et al. Molecular Cell, 2018)

至今为止,已经有众多软件相继被开发出来基于RNA-seq数据鉴定circRNA,这些软件使用的方法主要可以分为以下三大类:

1)Indirect and Multi-Stage Approaches;

2)Approaches Directly Employing Chimeric Reads;

3)Tools Using Statistical Approaches。

 

下表列出了一些基于RNA-seq数据鉴定circRNA的主要软件:

基于RNA-seq数据鉴定circRNA的一些主要软件信息(图片来源:Jakobi et al. Wiley Interdiscip Rev RNA, 2019)

而且,目前已有多个关于circRNA的数据库可供大家使用,这些数据库中含有了丰富的circRNA信息,包括circRNA-miRNA相互作用、circRNA-RBP相互作用等(具体如下表)。

关于circRNA的一些重要数据库信息(图片来源:Jakobi et al. Wiley Interdiscip Rev RNA, 2019)

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