1. 数据预处理(DNA genotyping、Quality control、Imputation)

QC的工作可以做PLINK上完成Imputation的工作用IMPUTE2完成

2. 表型数据统计分析

      • 逻辑回归(表型数据为二元)

      • 线性回归(表型数据为连续性变量)

      • 表型数据正态分析(如果不是正态分布,需转换处理为正态分布)

      • 表型数据均值、中值、最大值、最小值

      • 影响因子对表型的影响分析

3.画曼哈顿图(GWAS)和QQ plot图

    • (一)、准备plink文件

    • (1)、准备PED文件

      PED文件有六列,六列内容如下:Family IDIndividual IDPaternal IDMaternal IDSex (1=male; 2=female; other=unknown)PhenotypePED文件是空格(空格或制表符)分隔的文件。

    • (2)、准备MAP文件

      MAP文件有四列,四列内容如下:chromosome (1-22, X, Y or 0 if unplaced)rs# or snp identifierGenetic distance (morgans)Base-pair position (bp units)

    • (3)、生成bed、fam、bim、文件
      在plink中输入命令:plink --file mydata --out mydata --make-bedplink指的是plink软件,如果软件安装在某个指定的路径的话,前面还要加上路径,比如安装在路径为/your/pathway/的文件夹下,则命令应该为“/your/pathway/plink --file mydata --out mydata --make-bed”mydata指的是1和2生成的PED和MAP文件名,不需要写.ped和.map后缀

    • (二)、准备表型文件(Alternate phenotype files)

      一般表型文件为txt格式,表型文件有三列,分别为:Family IDIndividual IDPhenotype假如有多种表型,第一列和第二列还是Family ID、Individual ID,第三列及以后的每列都是表型,例如以下:Family IDIndividual IDPhenotype APhenotype BPhenotype CPhenotype DPhenotype E……

    • (三)、准备协变量文件(Covariate files)

      协变量文件同表型文件类似,第一列和第二列是Family ID、Individual ID,第三列及以后的每列都是协变量Family IDIndividual IDCovariate ACovariate BCovariate CCovariate DCovariate E……

    • (四)、plink进行表型和基因型以及协变量的关联分析

      命令如下:plink --bfile mydata --linear --pheno pheno.txt --mpheno 1 --covar covar.txt --covar-number 1,2,3 --out mydata –noweb生成的文件为mydata.assoc.linear注:“mydata”mydata文件不需要后缀,“--mpheno 1”指的是表型文件的第三列(即第一个表型)“--covar-number 1,2,3”指的是协变量文件的第三列、第四列、第五列(即第一个、第二个、第三个协变量)“--linear”指的是用的连续型线性回归,如果表型为二项式(即0、1)类型,则用“--logistic”

    • (五)、画曼哈顿图(GWAS)图

      安装R语言的CpGassoc包,其中的manhattan(),即可画曼哈顿图

    • (六)、画QQ plot图

      R语言中的 qqnorm() 和 qqplot() 包提供了QQ plot的画法,具体自行搜索用法;

4. GWAS进阶分析

    • 群体分层分析,Population Stratification

      如果研究的群体是混合群体,遗传异质性高,存在群体分层现象,易造成实验的误差或者检测出假阳性位点。因此检测群体分层对效应值的影响是非常必要的。

    • 不同群体重复验证分析,Replication

    • Regional association plots


      用LocusZoom(http://csg.sph.umich.edu/locuszoom/)画出来的

    • 相似条件分析,Approximate conditional analysis

      相似条件分析的目的是,去掉lead SNPs后,再跑一次GWAS关联分析,以此找到更多有强关联的信号。

    • 连锁不平衡得分评估表型间遗传相关性,Linkage-disequilibrium score regression

      遗传相关性 genetic correlation, 这是指在杂种群体表型间的相关性中,由基因型所产生的相关性。遗传相关是仅由遗传原因引起的相关。

    • 基因富集分析,Gene setenrichment analysis

      从文献,GTEX、 GEUVADIS等据数据找到与 Lead SNPs 关系很大的基因、变异等,以及与 Lead SNPs 连锁不平衡分析r2大于0.8的SNP,则这些SNP的基因可以作为候选基因。汇总了所有的候选基因后,在GOTERM、KEGG、Panther等数据库分析这些候选基因的富集分析。

    • 层次聚类分析,Hierarchicalclustering

      层次聚类分析的作用是更进一步看出研究的表型相关的 lead SNPs与其他表型的相关性;

    • 蛋白质-蛋白质互作网络分析,Protein–proteininteraction network analyses

      蛋白质互作网络的目的是看哪些蛋白共同调控了表型

    • Point ofcontact analyses

      Point of contact analyses的作用是哪些位点导致了表型间有相关性

    • 参考文献:
      Horikoshi, Momoko, et al. "Genome-wide associations for birth weight and correlations with adult disease." Nature 538.7624 (2016): 248.
      Okbay A, Beauchamp J P, Fontana M A, et al. Genome-wide association study identifies 74 loci associated with educational attainment[J]. Nature, 2016, 533(7604): 539.

 

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