Chapter5 生长因子、受体和癌症

一、Src蛋白是一种蛋白激酶

• 可以磷酸化不同的底物，调节不同的通路
• Src激酶主要磷酸化酪氨酸残基，而别的激酶主要磷酸化色氨酸、苏氨酸残基

二、EGF受体拥有酪氨酸激酶功能

• 胞内结构域有Src蛋白的同源区域，可以磷酸化某些蛋白质的酪氨酸
• 不少酪氨酸激酶都有整体上的相似性，许多具有癌蛋白样作用
• 各种不同的生长因子-受体组合的作用
  • 激发生长分裂
  • 形态变化
  • 细胞生存
  • 动力改变

三、一种改变了的生长因子受体可以发挥癌蛋白样功能

• 被截短了的EGF受体：ErbB蛋白
• 源源不断向细胞内发出生长刺激信号
• EGF-R的mRNA缺少外显子2~7所携带的编码序列，导致前体mRNA选择性剪切
• 一些因素还会引起EGF-R的过表达
  • HIP1过表达对EGF-R内吞的阻碍
  • 阻止GAK的功能
  • v-Cbl病毒蛋白阻止c正常c-Cbl泛素化EGF-R而内吞

四、sis基因：生长因子基因可转变为癌基因

• 一般细胞的信号调控依赖于细胞间的旁分泌信号
• 一些癌变细胞会通过释放一些自身可以接受的信号：自分泌、内分泌，进而自身应答
• 猴肉瘤病毒v-sis癌基因：
  • 促使细胞内分泌大量PDGF样Sis蛋白，并且被自身捕获
• 肺癌同时表达TGF-α、SCF、IGF的配体和受体
• 卡波西肉瘤：自分泌肿瘤的冠军
• 血友病病毒淋巴细胞形成：
  • 正常EPO由肾分泌，缺氧时促增殖红细胞
  • FLV共生小基因组在宿主有核红细胞表达的gp55被自身捕获，促进自身增殖　　

五、受体酪氨酸激酶的作用依赖于磷酸化作用

受体酪氨酸激酶：RTK

• 二聚体的形成：单体游散在细胞膜上，胞外信号会结合一个单体，然后游走的单体就会结合另一个单体，形成二聚体
• 一些是生长因子直接接触受体（神经生长因子，血内皮生长因子），一些不直接接触，如通过肝素分子连接（成纤维细胞生长因子FGF）
• 胞质部分也会被聚合到一起，两个单体会互相磷酸化：
• 激酶的催化中心通常被蛋白环所阻碍，该环临界酪氨酸磷酸化，会导致环的摇摆
• 还会在一系列别的位点磷酸化，使其激活一系列下游通路
• 肿瘤细胞中，细胞膜上的受体过表达
• 过表达提高了碰撞结合频率，使其可以被独立激活

肿瘤细胞上受体的结构变化：使得自发二聚化

• HER2/ErbB2/Neu ：谷氨酸取代缬氨酸，自发二聚化
• 一些点突变，小片段缺失
• 基因融合 使得二聚化更容易

• 除了二聚化，旋转和立体转移也方便了受体蛋白向细胞质测侧激酶区域传递激活信号

六、其他类型的受体使哺乳动物细胞与环境沟通

① Jaks的作用

• 与受体细胞质域非共价连接
• 受体二聚化后，Jak相互磷酸化，随后各自磷酸化受体C端尾，使释放激活信号
• 红细胞生成素EPO、血小板生成素TPO

② 转化生长因子β TGF-β

• 形成异源二聚体发挥作用
• 磷酸化丝氨酸、苏氨酸
• 过程见图：

③ Notch受体

• 信号分子位于细胞表面
• 需要供体，受体细胞接触
• 信号供体拉扯上方结构域，导致下方的两部剪切
• 受体分析胞内结构域脱离入核
• 成人T细胞白血病

④ Patch受体通路

⑤ Wnt通路

• canonical途径
• non-canonical途径：G蛋白偶联受体

⑥ Frizzled 七次跨膜受体接受胞外信号，作用于G蛋白偶联受体，还参与嗅觉、视觉、脑神经传导等过程。

G蛋白藕联受体被配体激活后激活G蛋白，释放GDP，结合GTP而活化，释放α亚基与βγ亚基各自活化下游通路，随后GTP水解，G蛋白复原

七、整连蛋白受体连接细胞和细胞外基质

• 整连蛋白胞外与ECM接触，对内影响质膜骨架，还能激活细胞迁移、凋亡等通路
  • 使得正常细胞要趴在一定的ECM上生长
• 通过连整蛋白，可以由内而外地传递信号，调节细胞与ECM的结合位点
• 与细胞迁移、肿瘤侵入有关
• ras基因可以使得肿瘤细胞在缺乏生长因子和胞外基质的环境下增殖
  • ras蛋白激活生长因子受体
  • ras蛋白模拟型号导入整联蛋白

八、Ras蛋白作为级联反应的下游因子，发挥G蛋白类似物的功能

• 上游信号导致Ras的GDP被GTP替换，Ras激活，激活下游通路
• Ras蛋白的GTP酶结构域在一定时机水解GTP，Ras失活
• Ras蛋白12、13、61上发生点突变，将使GTP水解结构域失活，Ras将不停激活下游通路

九、核受体感受低分子量的亲脂配体

• 亲脂配体透过细胞膜、核膜，结合核受体，核受体与DNA的激素响应元件（HREs）结合，调控转录
• 一种叫做选择性雌激素受体调节剂可以释放co-active的HREs，停止作用