Nat Med：单独使用anti-CTLA4治疗前列腺癌效果差的原因

肿瘤细胞能够分泌特定的细胞因子，结合T细胞表面的受体抑制其活性，从而来影响免疫细胞杀死肿瘤细胞的能力。这一类细胞因子被冠名为抗肿瘤免疫反应的“check point”。针对这类check point信号的疗法包括anti-CTLA4以及anti-PD-1疗法。其中FDA于最近批准了使用anti-PD-1疗法用于治疗皮肤黑色素瘤。相对于这些免疫疗法在治疗黑色素瘤的临床研究上的高歌猛进，针对check point的免疫疗法在治疗前列腺癌的临床试验上被发现疗效不那么显著。

 

在最新上线的Nature Medicine杂志中，Jianjun Gao及其同事报导他们的一项对于前列腺癌病人使用anti-CTLA4和去除雄激素疗法的临床研究。这项报导，发现对于前列腺癌的病人单单使用传统的除雄激素疗法仅能少量的在肿瘤组织和机体血液中增加免疫细胞。而联合使用anti-CTLA4则大大的增长了各种免疫细胞的数量。然而使用anti-CTLA4后对于前列腺癌的病人的疗效并不如同样的疗法对于皮肤黑色素瘤的疗效。

 

为了探索这一差别之后的分子机理，研究人员筛选了anti-CTLA4疗法后在肿瘤细胞和免疫细胞中表达改变的基因，发现了抑制T细胞活性的check point蛋白PD-1，PD-L1以及VISTA的表达量显著上升。其中尤其是在浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞（macrophage）中，PD-L1以及VISTA的表达量在anti-CTLA4疗法后大大上升。研究人员进一步发现，在这些巨噬细胞中有很大一部分有高表达的PD-L1，但是也有同样多的巨噬细胞中高表达VISTA蛋白，而同时表达两种蛋白的巨噬细胞的数量却比较少。通过比较anti-CTLA4疗法前后的巨噬细胞发现，anti-CTLA4疗法后的巨噬细胞分化为抑制免疫反应的M2型巨噬细胞，表现为相对于iNOS基因表达更多的ARG1基因，以及表面出现更多的M2型巨噬细胞标志CD163蛋白。从病人外周血所采集的T细胞在添加PD-L1和VISTA蛋白的培养基中受刺激所产生的伽马干扰素（IFNgamma）也大大下降。相对应的，如果事先用中和抗体（anti-VISTA）中和掉来自单核细胞的VISTA，则增加共同培养的T细胞产生伽马干扰素的量。

 

此项临床研究，阐明了anti-CTLA4疗法在对于治疗前列腺癌症疗效差的原因。发现了PD-L1以及VISTA的表达量在anti-CTLA4疗法后的表达量的上升。暗示了采用多种针对check point信号的疗法（anti-PD-L1, anti-VISTA）共同治疗前列腺癌症疗的效果可能更好。为下一步开发新的疗法提供了数据。

 

原始出处：

Jianjun Gao, John F Ward, Curtis A Pettaway et al., VISTA is an inhibitory immune checkpoint that is increased after ipilimumab therapy in patients with prostate cancer. Nature Medicine (2017) doi:10.1038/nm.4308. 27 March 2017.