当代免疫学小史-第一章（根据讲谈社Blue Backs系列2009年第一版第三次印刷版本翻译）

作者

-岸本忠三：前大阪大学校长、IL-6发现人

-中嶋彰：科普作家

第1章 石坂往事

巴尔的摩的大雪

1970年匆匆而过，这一年举行了大阪世博会，三岛由纪夫也是在这一年切腹自杀的。1971年新年第一天的早上，约翰斯·霍普金斯大学所在的美国巴尔的摩市被前一天就开始下的大学覆盖得一片洁白。

今天虽然是元旦，但是有一位科学家似乎是没有意识到、或者是忘了今天是元旦，还是和往常一样，一大早就向大学赶去。他就是约翰斯·霍普金斯大学的教授石坂公成，他在四年前发现了引发过敏的IgE（免疫球蛋白E）抗体，因为被认为是日本人中最有可能获得诺贝尔奖的科学家。

为什么应当守护人类的生命与健康的免疫成了折磨人的东西？这是因为免疫系统为了打败入侵人体的病原体而向身体各处派出去迎击外敌的分子中存在一个与众不同的异端抗体。抗体有五大类，其中之一的IgE背地里使了坏。早在1966年石坂在美国科罗拉多州丹佛的儿童哮喘研究所工作的时候就与妻子石坂照子博士一起发现了引发过敏的元凶。但是他不满足于此，仍然积极研究以弄清为何这一抗体会引发过敏，并且只在一部分人身上引发过敏。他在1970年刚刚就职成为约翰斯·霍普金斯大学的教授。

不同的科学家获得最大成就的时期都不相同，发现隐藏着生命设计图的基因的DNA（脱氧核糖核酸）为双螺旋结构的J·沃森和F·克里克是在1953年作出的这个大发现。当时沃森只有20多岁，克里克是30多岁。对于石坂而言，学术生涯的高光时刻就毫无疑问是研究IgE的这段，作为一名科学家身心均极为充实的40多岁的时期。

超一流的科学家在其向着自己制定的目标，往研究的佳境前行的时候，都会专心研究、废寝忘食。他不会去见任何人，也会抛开一切杂事。石坂当时应该就正在这一状态下。对他而言不论是新年还是大雪，比起IgE来说都是微不足道的小事。

第五种抗体的发现之争

20世纪30年代到60年代这30年间，被称为抗体的这类分子（IgG、IgM、IgA、IgD）在人体中被接连发现。抗体也被称作“免疫球蛋白”，这是因为所有被发现的抗体都是由伽马（γ）球蛋白这一蛋白质组成。

与此同时，科学家们也注意到了免疫的另一面。那就是过敏。很多现代日本人到了春季就会深受杉树花粉症的困扰，而在美国，则有些人会受到8、9月份开花的豚草的花粉困扰。科学家已经发现哪种抗体是其元凶，这就是IgA（免疫球蛋白A），这也是1960年代前半期的免疫学的常识。

然而在美国出现了令科学家们惊讶的情况，自然有时候很残酷。原本每个人都应该全套具备的抗体，在某些人身上从一出生开始就全部没有，或者先天性地缺乏部分抗体。有一位患者就面临这种不幸，他天生缺乏IgA，然而不可思议的是，没有过敏元凶IgA的这名患者却得了花粉症。“这到底是为什么？”，“导致过敏的元凶不是IgA？”，“肯定还有尚未发现的第5种抗体”。这一颠覆常识的情况让科学家们一时骚然，纷纷开始寻找新的凶手。

在人们可惜石坂是人才流失的背景下，他离开了日本的国立预防卫生研究所到了美国，这也刚好是大家开始寻找第5种抗体的时候。在日本花粉症还完全没有凸显为问题的时候就开始了过敏的研究的石坂，被开始竞争发现第5种抗体的美国所吸引，和妻子一起去了美国。当时，和花粉等在体内结合从而导致过敏的抗体被称为“反应素”，石坂夫妇的美国之旅就是寻找反应素之旅，他们的目的地是科罗拉多州的儿童哮喘研究所。石坂夫妻的研究是从采取了一名患有花粉症和特应性皮炎的少年患者的血液开始的，这个血液样本中肯定含有反应素，也就是现在被称为IgE（免疫球蛋白E）的东西。然而反应素的量非常低，它的量还不到刚开始所有人都认为是过敏元凶的IgA的千分之一，在0.1%以下。

怎么才能从体内获取到如此微量的物质？石坂夫妇俩想尽了各种办法将反应素分离、提纯后提高浓度。夫妻俩不分昼夜地工作。在美国实验大部分是由被称为技术员的实验辅助人员负责的，但是他们俩却亲自动手。由于反应素非常不耐热且不稳定，因此他们俩经常是亲自对反应素进行操作。

背部注射

如此获取的反应素是否就是目标反应素呢？将其分离、提纯之后和花粉提取物一起注射到皮肤之后就能得到答案。如果目标正确，那么就会引发过敏反应，皮肤会红肿。石坂夫妇开始用自己的背来做实验，自己的背不够用的时候就使用当时为了深入研究过敏机制而在他们手下进行研究的另一名年轻日本研究员的背。果然，注射后皮肤红肿了。确认出反应素的这一天就是一九六六年二月二十日。

1974年，获得日本学士院恩赐奖以及文化勋章的石坂公成临时回国，为昭和天皇侍讲免疫学。他为天皇展示了一张照片，照片的内容就是在石坂夫妇指导下进行学习、并协助实验的年轻研究员的后背变红的照片。这个后背就是之后从美国回到日本，引领日本免疫学发展的多田富雄的背。

石坂夫妇决定将他们发现的反应素命名为IgE。过敏反应或让皮肤红肿。他们着眼于意思是红斑的英文单词Erythema，将其命名为IgE。同时，E又是英文字母表中的第5个字母，所以IgE又表示它是继已发现的4种抗体而新发现的第5种抗体。

竞争者的出现

然而平地又起波澜。石坂的竞争者出现了。在石坂夫妇发现IgE的第二年的1967年，瑞典卡罗琳斯卡医学院的S·约翰逊博士发现了可以大量制造既非IgG，也非IgM，甚至也不是IgA和IgD这四种已知抗体的其他抗体的“骨髓瘤”。这一消息从大西洋一侧的欧洲传到了美国。

卡罗琳斯卡医学院使用骨髓瘤患者的姓名首字母，将其抗体命名为“IgND”。IgND和IgE究竟是一个东西，还是不同的东西呢。石坂使用从斯德哥尔摩获得的IgND样本进行了比较。结果和意料的一样，是同一种抗体蛋白质。

骨髓瘤是制造抗体的B淋巴球（B细胞）癌变之后，大量制造某种特殊种类的抗体时产生的。该抗体在体内的量非常低，分离和提纯非常困难，所以石坂夫妇花了很大的力气。但自从骨髓瘤这一大批量制造抗体的工厂出现之后，科学家们终于能确认之前一直无法判断是否存在于体内的第五种抗体的存在，从而进一步开始分析该抗体的结构。

发现引起过敏的抗体的优先权属于谁呢？在学术界，一般情况下归属权是根据其名称决定的。相互竞争的科学家或研究机构，谁起的名字在国际学术会议中的得到的认知度大，第一发现人就属于谁。全世界最前沿的科学家们最注重的就是能显示自己的原创性的“名称”。

1968年，世界卫生组织（WTO）在瑞士洛桑组织了一次国际会议来决定第5种抗体的名称。最终名称被定为了IgE。这既是为了显示石坂夫妇一步步揭示出的该抗体与过敏的关系，也是因为E是A后面的第5个字母从而一目了然地表明它是第5个抗体。

据说瑞士的研究团队希望借此会议将名称从IgND换成IgB。”ND”这个名字是不会被选中的。大家希望只用一个字母。据说是因为B这个字母还没被用，所以他们提议叫“IgB”。

日本科学家们的圈子

抗体最终被命名为IgE，但是竞赛并未结束，接下来的问题就是弄清IgE导致过敏的机制。对石坂夫妇而言幸运的是，曾在美国达特茅斯学院留学过的小川真纪雄（南卡罗莱纳大学）在卡罗琳斯卡医学院的约翰逊之后，遇到了体内会大量产生IgE的骨髓瘤患者。另外正好那个时候本文作者之一的岸本也在约翰斯·霍普金斯大学的石坂实验室学习，小川与岸本是大阪大学医学部的同学，他们共同的导师是之后成为了大阪大学校长的山村雄一。自然而然，小川就直接将骨髓瘤患者的血清送到石坂的实验室。

从过敏患者的血液中分离并提纯含量极低的IgE非常困难。但是有了骨髓瘤患者的血清之后，石坂夫妇的研究就立刻有了飞速进展。石坂夫妻当时发现的，如今已经很清晰的过敏的发生机制大致如下。

首先，花粉等异物通过鼻黏膜等人体的敏感部位进入人体。这些部位中有很多肥大细胞，而肥大细胞里面预存有很多炎症介质。此时如果碰巧有IgE的话，肥大细胞就会释放出炎症介质。让人难受的一系列的症状就此开始。详细的过敏发生机制会在第二章中再介绍。

石坂夫妇弄清引发过敏症状的机制正是他们从科罗拉多州的儿童哮喘研究所换到约翰斯·霍普金斯大学的时候。他们光辉研究的前半期在丹佛遇到了多田富雄，后半期则在巴尔的摩遇到了本书作者之一的岸本。如果岸本的记忆无误的话，弄清IgE与肥大细胞之间关系的主要是石坂夫人。

石坂夫人在1990年获得了赠送给对免疫学的发展有贡献的贝林·北里奖。E·贝林是第一位获得诺贝尔生理学或医学奖的科学家。北里柴三郎是十九世纪末和贝林一起发现针对破伤风和白喉毒素的抗毒素的世界医学史上的巨匠。正是因为有了二人发现的抗毒素，之后才发现了抗体这种东西。

石坂夫妻在1996年结束了他们长达30年的在美研究旅程回到了日本，住在照子夫人老家的山形县藏王。石坂公成在回国4年后的2000年春季获得了国际技术财团颁发的日本国际奖。

北里小传

让所有志在成为科学家或学者的人们梦寐以求的诺贝尔奖是为了继承阿尔弗雷德·B·诺贝尔的遗志，自二十世纪初的1901年开始颁奖的。如果当时的评审委员会的眼界能稍微扩大一点的话，第一届生理学或医学奖就可能会同时授予贝林和北里。北里的全名是北里柴三郎。

北里在1880年代中期，在发现了结核病菌和霍乱弧菌的德国科学家R·科赫处留学，和科赫的弟子贝林一起确立了针对破伤风杆菌和白喉杆菌的“血清疗法”。

这两种病原菌会在人体内释放出毒素。这就是导致疾病的原因。因此他们将毒素少量递增地注射到马体内。于是在马的“血清”中出现了具有中和毒素功能的物质，这就是抗毒素。

将从动物身体上采取的血液在试管中放置一段时间后，试管下方会出现红血球和白血球组成的固体成分，上方则是液体成分。这一液体成分在医学中被称为血清。因为北里和贝林发现的抗毒素藏在血清之中，所以使用抗毒素的治疗方式就被称为血清疗法。

也许可以说北里和贝林发现抗毒素的瞬间才是现代免疫学的肇始。在此之前，则是发明了种痘从而让人们免于受到天然痘威胁的E·琴纳，以及延续他的研究确立了疫苗接种方法的L·巴斯德发现了在生物体内存在着能守护自己生命的免疫功能。然而实现这一不可思议的功能的神秘物仍然还被包裹在面纱里。北里和贝林揭示出了这一神秘物就是抗毒素。之后发现，被称为IgG、IgM等的抗体就是与入侵人体的外部病原菌等异物（抗原）相对抗的主力，其中还含有会导致过敏的异端抗体IgE。

作出了如此伟大贡献的北里为什么没有入选第一届诺贝尔奖，这仍然是科学史上的一个谜团。

北里的主要贡献是发现了针对破伤风杆菌的抗毒素。同时，那个年代会导致欧洲很多婴幼儿或儿童死亡的是白喉杆菌，它的毒素会给心肌带来严重的损伤。为白喉患儿实施血清疗法，实际挽救患者生命的是贝林。在没有抗生素的年代里，血清疗法起到了划时代的救命效果，贝林因此一举成名。但北里那时已经回到日本，没有参与到白喉的治疗中。

诺贝尔奖的获奖者最多是三个人，但是回顾诺贝尔奖的历史，单人获奖的情况仍很罕见。北里没有获得诺贝尔奖也只能说他运气不好。可能他出生在远离欧洲的一个远东小国的背景也影响了他获奖。

北里回到日本后全力创办传染病研究所并就任所长，随后在该研究所被合并到东京帝国大学（即现在的东京大学）时创建了北里研究所。另外，他也是庆应义塾大学医学院的院长。