ENCOURAGE研究: 病情中度活动RA获得深度缓解后有望实现停药

标签: 类风湿关节炎; TNF拮抗剂;
维持期减停

病情中度活动的RA患者在获得深度缓解后有望实现停用生物制剂

电邮发布日期: 2016年2月3日

病情中度活动的类风湿关节炎(RA)患者通过传统DMARDs实现临床缓解的成功率不高。虽然生物制剂大大提高了RA缓解率,
但对中疾病活动度患者的用药关注度仍旧很少。基于经济因素及长期安全性不确定的考虑,
生物制剂减停策略的研究渐行渐热。RA治疗理念正从追逐临床缓解而转向关注缓解之后的后续治疗。2013年,
首个针对中度活动性RA诱导缓解之后如何优化生物制剂的随机双盲安慰剂对照研究——PRESERVE的研究成果在《柳叶刀》发表。无独有偶,
近期《现代风湿病学》发表了日韩学者联合进行的一项代号为ENCOURAGE的临床试验的两年数据(Yamanaka H, et al. Mod Rheumatol. 2015 Dec 23:1-11.
提前在线发布), 该研究也同样聚焦中度疾病活动度RA患者, 探讨该类人群的用药策略。该研究证实, 达到深度缓解后,
生物制剂的停药缓解率较PRESERVE研究有大幅度提高。笔者将ENCOURAGE研究的重要信息编译如下。

ENCOURAGE是一项随机、多中心、开放标签、前瞻性研究。入组条件包括:
病程＜5年, 符合1987年分类标准,
病情中度活动(3.2≤DAS28≤5.1)。所有患者入组前均接受至少3个月的传统DMARD治疗, 但疗效不佳。

试验方案图1所示, 试验分为2阶段。第一阶段,
将符合入排标准的222例患者按照1:4的比例随机分配到MTX组(n=30)或依那西普(ETN)+MTX组(n=161)治疗12个月。MTX组的MTX剂量≥6mg/周,
该组患者可以增加MTX剂量, 也可以联用其它DAMRD。第二阶段,
依那西普+MTX组获得持续缓解(定义为第6和第12个月的DAS28＜2.6)的99例患者,
随机分为继续(n=33)或停止(n=34)依那西普治疗12个月(图1)。在第二阶段,
依那西普停药组患者如遇以下任一种情形均可重启依那西普治疗, (1)DAS28≥3.2, (2)患者希望接受依那西普治疗,
(3)医生认为有必要。

图1.
ENCOURAGE临床试验设计示意图

※: 允许MTX治疗3个月但疗效不佳的患者随时转换为ETN+MTX。

†: 如遇病情复发或病人要求或医生认为有必要, 可以重启ETN治疗。

第一阶段的主要研究终点为52周达到缓解的患者比例,
包括3个重要缓解即临床缓解(SDAI、CDAI)、关节结构缓解(Sharp总评分变化≤0.5/年)、躯体功能缓解(HAQ＜0.5)。结果如图2所示。在24周及52周,
依那西普+MTX组临床缓解及躯体功能缓解显著高于MTX组。52周时,
MTX/MTX+csDMARDs组的骨侵蚀、关节间隙狭窄评分及Sharp总评分分别为1.7±2.7、0.7±2.9以及2.4±4.3
(均数±标准差),
依那西普+MTX组分别为0.2±1.6、0.9±2.5以及1.1±3.3(均数±标准差)。依那西普+MTX组对骨侵蚀的抑制显著优于MTX组。

图2.
第1阶段的各种缓解率

第二阶段的主要研究终点为第2个1年观察期内维持缓解的患者比例,
缓解定义参照第一阶段。90.9%的继续接受依那西普治疗的患者完成第2个1年期观察,
58.8%的停药组患者完成观察。结果如图3所示。

图3.
第2阶段的各种缓解率

全分析集(FAS)中, 与停用依那西普相比,
依那西普继续治疗1年能维持较高的临床率, DAS28缓解率为87.5% vs 53.6%, SDAI缓解率为81.3% vs
46.4%(DAS28和SDAI缓解率的组间差异均达到统计学显著), 但CDAI缓解率未达到统计学显著差异(75% vs
50%)。符合方案集(PPS)分析显示依那西普治疗组的DAS28缓解率也高于停药组(89.7% vs
70%)但未达统计学显著差异。53.8%的停药组患者可维持1年的临床缓解。

全分析集(FAS)中,
依那西普停药组与继续用药组的放射学缓解率(Sharp总评分变化≤0.5/年)均很高(82.6% vs 89.7%),
符合方案集的结果也相似(94.4% vs 89.3%), 均无统计学显著差异。

24周时, 依那西普继续治疗组的躯体功能缓解率显著高于停药组,
但符合方案集未发现显著差异。52周时, 两组的躯体功能缓解率无显著差异。

本研究还分析了影响依那西普停药维持缓解的因素,
结果发现基线疾病活动度低、共患病均影响依那西普停药缓解。

前述PRESERVE研究发现生物制剂停药1年时低疾病活动度(LDA)维持比例仅为29.4%。ENCOURAGE研究的结果显示半数患者可实现生物制剂停药缓解。出现这种情况,
研究者做了以下解释, PRESERVE研究患者病程较长(平均病程6.9年),
进入维持期观察的入组条件是1个随访点判定DAS28＜3.2, 本研究患者病程较短(平均2年),
在6个月及12个月同时达到缓解的患者才进行维持期治疗, 此时患者已达到"深度缓解",
所以本研究的生物制剂停药成功率更高。