解读人：朱月琴，Hippocampal proteomic alteration in triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease and implication of PINK 1 regulation in donepezil treatment

文章中文名：阿尔茨海默病三联转基因小鼠模型的海马蛋白质组学改变及Donepezil治疗中PINK 1调节的意义

发表时间：（2019年4月）

IF：3.95

单位：澳门大学，威斯康星大学，暨南大学，广东工业大学，深圳市疾控，北京大学深圳研究生院

物种：小鼠

技术：6-plex TMT蛋白质组学

一、概述

近年来全世界患阿尔茨海默病（AD）的人日趋增多。Donepezil 是临床认证的用于改善认知，治疗AD的药物， 但其药效和潜在分子机制还是未知的。本研究采用蛋白质检测技术和蛋白质组学定量技术方法，首次评估了AD小鼠模型的潜在疾病机制，报道了Donepezil的神经保护作用，并分析了Donepezil治疗AD的分子机制。

二、研究背景

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，症状为进行性记忆丧失和认知障碍，进而导致严重的痴呆，但发病机制复杂且知之甚少。近年来全世界患AD的人日趋增多。目前各种关于AD发病机制的理论有淀粉样蛋白假说、tau病理学、线粒体功能障碍、氧化应激、脑炎症和胆碱能病理学。Donepezil是一种高选择性和可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可有效改善AD患者的认知和行为，但其作用机制尚不清楚。通常认为Donepezil的治疗本质上仅是症状性的，通过增强胆碱能神经传递来改善认知。然而，体外细胞实验发现，Donepezil具有神经保护作用。转基因动物模型研究表明，Donepezil能够降低小鼠的淀粉样蛋白β（Aβ）水平和老年斑沉积，能够预防小鼠的突触缺失，减少线粒体中Aβ的累积。另外，AD相关的三重转基因小鼠模型（3×Tg-AD）是广泛使用的AD动物模型。

三、实验设计

四、研究结果

1. Donepezil治疗显著改变了AD小鼠的认知能力。

2. Donepezil治疗使AD小鼠海马中可溶性和不溶性淀粉样蛋白β蛋白（Aβ1-40和Aβ1-42）和老年斑的水平降低，减少了AD小鼠的海马神经元中的树突棘损失。

3. 在AD小鼠中一共鉴定了261个因Donepezil治疗而差异表达的蛋白， 160个上调，101个下调。在上调的蛋白质中。PINK1, NFASC, MYLK2, 和 RASN 是被认为与AD高度相关。Western blot 结果进一步验证了Donepezil治疗会使AD小鼠的PINK1 水平显著上升。

 

文章亮点

本研究结合行为测试、生化实验技术及质谱技术，从认知能力、海马组织形态及海马蛋白组这3个层面来分析Donepezi对AD的治疗效果和治疗的分子机制。 不仅首次报道了广泛使用的AD动物模型的潜在疾病机制，还证明了Donepezi能够显著增加PINK1的表达，这表明在PINK1AD的发病机制中起重要作用，并且暗示PINK1可作为AD治疗新策略的潜在靶标。